Ennek a kötelező jellegű hittérítésnek fokozott jelentősége lett a 16. század első felétől, hiszen lehetőséget adott a katolicizmus nagymérvű európai térvesztésének tengerentúli ellensúlyozására. Európában milliószámra fordultak el az emberek Rómától, részben a reneszánsz által is elősegített nagyfokú elvilágiasodás és még inkább a reformáció hatalmas tömegeket magával ragadó térhódítása miatt. A katolikus egyház számára kulcsfontosságú volt, hogy Európán kívül minél nagyobb területekre terjessze ki Róma befolyását és minél nagyobb tömegekkel gyarapítsák a katolikus hívek fogyatkozó létszámát.
A nagy utazás
Loyola végül két rendtársát jelölte ki a portugál uralkodó által kért missziós munkára: a portugál Rodriguest és a baszk Xavéri Ferencet. Mindketten a rend legszűkebb alapító köréhez tartoztak. Mivel Rodriguest ékesen szóló prédikációi miatt III. János király a portugál udvarban tartotta, ezért Xavéri Ferenc egyedül szállt hajóra 1541 áprilisában, hogy megkezdhesse térítő tevékenységét a portugálok által Indiában meghódított területeken.
Xavéri Ferenc III. Pál pápától nunciusi (pápai küldött) megbízást kapott, amely feladatává tette, hogy „látogassa meg a lehető leghamarabb a Kelet minden országát és szigetét”. A korszakban a portugál hajók csak az Egyenlítőn áthaladva, Afrika megkerülésével tudtak eljutni Indiába.
A hosszú tengeri utazás életveszélyesnek számított, de mind a hajótörést, mind a muzulmán kalózokat sikerült elkerülniük, és Ferenc is fel tudott épülni a súlyos betegségből, amely ledöntötte a lábáról. Végül pontosan egy esztendő elteltével, 1542 áprilisában szálltak partra Goa szigetén, az indiai portugál gyarmatok katonai és közigazgatási központjában. Xavéri azonnal munkához látott. Először Dél-Indiában tevékenykedett a portugálok által korábban már katolikussá tett helyi lakosság körében, akik azonban egyáltalán nem gyakorolták a hódítóktól kapott új vallásukat. Az itt élő szegény sorsú gyöngyhalászok azért vették fel a katolicizmust, mert a portugálok megszabadították őket a súlyos muszlim elnyomástól. Xavéri közülük újra megkeresztelt ezreket, megszervezte a katolikus hitoktatást, illetve kérdés-felelet formájában összeállított hittani összefoglalót, azaz katekizmust készített számukra.
Már ekkor megkezdte részletes beszámoló leveleinek küldését a jezsuita rend generálisának, Loyolának. Ezekben leírta, hogy milyen nagy érdeklődéssel fordultak felé a bennszülöttek. Ugyanakkor kifejtette azt is, hogy a katolikus hitterjesztés fő akadályát maguk a gyarmatokon élő katolikusok jelentik, akik erőszakoskodásaikkal, visszaéléseikkel, erkölcstelen életmódjukkal élő cáfolatai a katolikus egyházról általa adott pozitív képnek.
A hitterjesztés előmozdítása érdekében kész volt magát a portugál uralkodót is bírálatban részesíteni. III. János királynak a következőket írta: „Őfelségének úgy látszik, csak arra van hatalma Indiában, hogy pénzt csikarjon ki tőlük, de arra nincs, hogy a kereszténység terjedését előmozdítsa”. Éles bírálatban részesítette az európai papokat és teológusokat, akik szerinte terméketlen vitatkozásokkal töltik idejüket ahelyett, hogy Indiába mennének és hirdetnék az evangéliumot. Xavéri lelkesítő hangú leveleinek is része volt abban, hogy példáját követve a későbbiekben jezsuita misszionáriusok százai indultak az Újvilágba missziós munkára.